ازن :پارادایم نوین مدیریت آب

ترجمه : مهندس توفیق وحیدی آذر

  منبع :مجله Pharmaceutical Manufacturing

June 2013

نویسنده :ERIKA HANLEY-ONKEN

 

استفاده از ازن اکنون در بخش­های عظیمی از صنعت دارو در جهان متداول گردیده است و متخصصین جهانی نیز براین امر صحه گذارده­اند ؛ دکتر "ایلایت ولیز لورنزو" رئیس دپارتمان تکنولوژی­های ازن از مرکزتحقیقات علمی کشور کوبا ، در نامه­ای برایم برتزریق ازن در آب خام  ورودی به سیستم به عنوان اکسیدانت قوی و ضدباکتری و در برج­های خنک­کن  برای حذف جلبک  و آلاینده­ها، همچنین کاهنده اثرات سوجانبی کلر به وسیله ازن تاکید می­نماید. او همچنینCIP  توام با استریل را به وسیله ازن دردمای محیط ، شستشوی بطری قبل از پرکردن با آب ازن دار و حتی شستشوی لباس­ها با آن به جای استریل  ودر نهایت استفاده از ازن  به جای نگهداشت آب در دمای 80 درجه در لوپ با رعایت شرایط سیستم را تاکید می نماید.

مقاله حاضراز مجله ماه ژوﭡن Pharmaceutical Manufacturing انتخاب شده است ؛ بخشی از این مقاله در قالب یک سخنرانی نیز در11 ماه ژوئن  امسال در سمینار دو روزه آبسازی دارویی در شیکاگواز طرف اریکا هانلی ارائه گردید.

***

دسترسی به آب تمیز یکی از مهم ترین فاکتورها در انتخاب و راه­اندازی تجهیزات تولید محسوب می­گردد. بدون امکان دسترسی به آب تمیز؛ اغلب پروسه­های تولیدی ؛ تعویض خط و تمیزکاری تجهیزات غیرممکن می باشند و در نهایت عملیات تولید به توقف می انجامند. 

برای مثال در ایالات متحده , آب ورودی  به سیستم  باید حداقل مشخصه های آب آشامیدنی مطابق با  مشخصه سازمان محیط زیست را داشته باشد.

مشخصه های آب آشامیدنی شهری اولین  نمود آب مورد نیاز در پروسه های دارویی است که برمبنای استاندارد آب خالص در استاندارد  USP  تعریف می­گردد.

این آب به صورت متداول در تولید PW و درسایر تجهیزات مانند دستگاه  آب­سازی ؛  اسمز معکوس ؛ حذف یون و کلرزدایی و اولترافیلتراسیون و حتی ستون­های تقطیر مورد استفاده  واقع می­شود.

 یک طرح جامع مدیریت آب باید بتواند مشخصه­های آب در سیستم  ؛ شامل  احیا و پرورش (treatment)، ذخیره و نگهداری، جابجایی و انتقال را ارائه نماید.

بخشی از طرح کنترل نیازمند درک نیازهای متناوب و پیوسته بهداشتی سازی آب (Sanitization) به منظور کاهش یا ممانعت از بوجود آمدن آلودگی­ها مانند تشکیل بیوفیلم در درون سیستم آب می­باشد.

ازن  و کارکرد آن

از میان موارد مختلف برای بهداشتی­سازی آب ، ازن به عنوان عالی ترین گزینه جهت گندزدایی سیستم های آب بیوفارما شناخته شده است. ازن (O3)از مولکول های بسیار فعال است که از سه اتم اکسیژن ساخته می­شود؛ که به سرعت تجزیه و به شکل اکسیژن در می­آید .ازن گاز بسیارسمی و دارای یک بوی شدیدا سوزاننده است. گاز ازن  به صورت طبیعی بوجود می­آید، اما می­توان آنرا تولید نمود. دو روش تولید گاز ازن در صنعت دارو به­صورت تخلیه آرام و روش الکترولیتی می­باشند. تولید ازن  به صورت الکترولیتی  با استفاده از عبور ولتاژ قوی از میان الکترود­های فلزی موازی و از طریق یک الکترولیت حاوی اکسیژن مانند آب مورد استفاده در پروسه کار می­باشد. ازن تولید شده به وسیله روش الکترولیتی در مصارف کم و جریان کم مورد استفاده قرار می­گیرد. ازن ایجادشده  به وسیله تخلیه آرام زمانی ایجاد می­شود که یک جریان الکتریکی کنترل شده در داخل دو الکترود فلزی خالص مقاوم و در میان گاز حاوی اکسیژن تخلیه می­گردد. سپس ازن در داخل  سیستم آب تزریق می­شود . ازن ایجاد شده  بوسیله تخلیه آرام  قابلیت زیادتری جهت کنترل غلظت دارد، همچنانکه خود آن نیز محدود به اکسیژن موجود در هوا می­باشد.

 این دو روش دارای روش های متفاوت نگهداری نیز می­باشند، مولدهای تخلیه آرام به صورت مستقیم در تماس با مسیر آب قرار نمی­گیرند و نیازمند  انجام تعمیرات استاندارد کمتری می­باشند.

مولدهای الکترولیت در تماس مستقیم با پروسه آب سیستم قرار دارند و نیازمند یک سیستم جداسازی جریان آب در مواقع سرویس می­باشند .

 نگرانی صنعت دارو از ازن؛ بویژه تولید شده  با روش تخلیه آرام  ممکن است  از تائیر گذاری آن در پروسه ها باشد که با لحاظ موضوع" مواد افزوده شده""added substances"   در USP 1231باید با روش های مناسب حذف گردد . با حذف ازن از سیستم ، آن به عنوان  "مواد افزوده شده " در سیستم آب دارویی مطرح نمی­گردد . ازن معمولا از مکانیزم تجزیه به وسیله اشعه UV از سیستم جدا می­گردد.

(توضیح مترجم : برای تجزیه و متلاشی ساختن ازن از ستون­های کربن اکتیو در مسیر آب نیز استفاده می­گردد.)

 خواص ازن به روش تولید آن بستگی ندارد،  براساس استاندارد  CAS  شماره 6-15- 10028  و جلوگیری از هرگونه ریسک ، اغلب سیستم های تجهیزات ازن مجهز به سیستم UV هستند و این موضوع موجب منسوخ شدن احتمال  تداخل ازن در آب و یا پروسه می­گردد. سیستم تولید ازن با تخلیه الکتریکی آرام دارای تاریخچه بکارگیری در صنایع  بویژه نیمه هادی­ها و همچنین از بین بردن سطوح بالایی از آلاینده­ ها در فاضلاب دارد. 

 

شکل  یک) روش تولید ازن با استفاده از سیستم  تخلیه الکتریکی آرام

ازن در بهداشتی سازی آب

ازن به عنوان ماده جایگزین در بهداشتی سازی  Sanitization مورد استفاده قرار می گیرد که  آب گرم ، بخار و مواد شیمیایی مانند کلرین ؛ کلراید وپراکسیدها مورد استفاده قرارمی گیرند. ازن یکی از اکسیدانت­های تجاری قوی  با توان سه هزار برابر کلرین با توجه به پتانسیل زیاد eV  آن می باشد. ازن با در نظر گرفتن حساسیت ارگانیزم های  مورد نظر ، غلظت ، زمان تماس و دمای آب به صورت موثری باکتری ، ویروس ، مخمرها ، قارچ ها و دیگر میکروب ها را در زمان تماس خود از بین می­برد.

در زمانی که منابع بالقوه آلودگی در مخازن و سیستم­های انتقال آب خالص یا استریل وجود داشته باشد، یکی از متداول­ترین مشکلات ،مواجه با رشد بیوفیلم و تمیزکردن سیستم ها می باشد. در سال 1930 برای اولین بار اعلان شد که بیوفیلم­ها در روی هر سطح دارای میکروب می­توانند رشد یابند. بیوفیلم ها درسیستم­های گوناگون بوجود می­آیند اما سیستم های آب در صنعت دارو شایع­ترین محل برای رشد آنها می باشد. جداسازی و تمیزکاری بیوفیلم از سطوح خیس آب خالص به دلایل مختلف مشکل می باشد. مهم­ترین دلیل مقاومت پوسته سخت EPS بیوفیلم و وجود مواد مغذی درون آن است که موجب تغذیه میکروب و زنده­ ماندن آن می­گردد که به تدریج در سیستم آب خالص رشد و موجب آلودگی سیستم انتقال و مسیر آن می­گردد.  حذف بیوفیلم از سیستم  باید همزمان با نفوذ در  EPS  و تخریب حیات میکروبی زیر آن باشد. تخریب جزییEPS  موجب آزادسازی کلونی های میکروبی زیر آن  و جریان یافتن آنها درسایت های دیگر وباقی ماندن آلودگی درسیستم می­شود.  دقت درمورد وجود بیوفیلم در سیستم برای حفظ  کیفیت آب خالص دارای اهمیت می باشد.

 بهداشتی­سازی پیوسته و متناوب روش­های ممکن برای ممانعت از تکثیر و رشد بیوفیلم می­باشند، با این حال تخریب بیوفیلم دشوار بوده که ناشی از تنوع ترکیبی بیوفیلم می­باشد.

بسیاری از صنایع از اکسیدانت­های قوی مانند کلرین و پراکسیدها برای کاهش یا حذف بیوفیلم استفاده می­کنند. اما اخیرا با توجه به مقررات زیست محیطی در مورد آلودگی آب و هزینه های بالای برخی مواد شیمیایی تمایل به استفاده از آب ازن دار برای حذف بیوفیلم و از بین بردن آلودگی های میکروبی افزایش یافته است.

ازن به عنوان یک ماده نابودکننده به سرعت با هیدروکربن­ها برای از بین بردن موثر پوسته بیوفیلم و میکروب­ها و باقیمانده مواد ارگانیک این پوسته واکنش نشان می­دهد.

شکل دو :دیاگرام یک سیستم بهداشتی­سازی براساس ازن

 

 طراحی سیستم های ازن

 ازن در محل مصرف و در دمای آب محیط تولید می­شود و امکان تولید آب خالص در این دما وجود دارد.سیستم های ازن در تولید آب خاص دارویی نیازمند تولید ازن ؛ تزریق و ترکیب آن با آب می­باشند (درتولید با روش تخلیه الکتریکی آرام) و یا فقط سیستم ترکیب ( درروش تولید ازن الکترولیتی) ؛ ابزارهای تست ازن محلول خروجی از سیستم و برگشتی و تخریب ازن باقیمانده بوسیله  دستگاه UV  ویا دیگر سیستم های متلاشی سازی آن نیز باید در سیستم لحاظ گردند. در محل­هایی که تانک های ذخیره مورد استفاده قرار می گیرند؛ باید ترکیب بندی تانک ها، تهویه و متلاشی ساختن گاز خروجی ازن نیز باید مورد لحاظ قرار گیرند.

 ملاحظات ویژه ای برای طراحی سیستم های بهداشتی سازی شامل محل نصب سنسور ازن محلول جهت تولید ازن و برای حفاظت از محیط زیست و کنترل سلامتی اپراتور و کارگران، نصب سنسورکنترل تخریب میزان ازن خروجی و کنترل جنس مواد مصرف شده در ساخت تجهیزات لازم می­گردد.

ازن مجددا تبدیل به اکسیژن می­گردد ، بنابراین احتمال تاثیر پذیری مواد حساس به اکسیژن در اثر مدت زمان تماس یا میزان ازن به وجود می­آید. این تاثیرات باید در زمان ارزیابی سیستم از نظر امکان پذیری و ریسک­های آن مورد لحاظ قرار گیرند.

سیستم هایی طراحی شده اند که دارای دو یا چند سیستم ازن در نقاط بحرانی آن می­باشند. همچنین پکیج های کاملی نیز وجود دارند که امکان نصب و بکارگیری مجموعه­های جدا را به سرعت دارا می­باشند.  تعیین ازن مورد نیاز برای سیستم مربوط به میزان تاثیر ازن محلول در آب ، حجم آب در  مخزن ذخیره و  لوله های توزیع ، کیفیت آب جبرانی ، دامنه جریان و فشار آن و شامل زمان چرخه در سیستم می­باشد. مولدهای ازن  نیازمند برق، اکسیژن تمیز تغذیه مانند هوای فشرده ، خنک کاری آب و فشارهستند.

 درنهایت باید به مثابه هرگونه سیستم آب استاندارد ، ملاحظات سیستم  در مورد اتوماسیون ؛ جریان قدرت ، جریان آب، کنترل دمای آب  و فشار  باید مورد محاسبه قرار گیرند.

سیستم مونیتورینگ و پارامترهای ایمنی ،دامنه جریان ، فشار وکل مجموعه های مربوط با خلوص و تمیزی آب شامل pH وTOC  می­بایست در سیستم  جهت براورد ساختن الزامات در مونوگراف­ها جایگزاری شده باشند.

ملاحظات امکان پذیری

در صنایع دارویی از ازن می­توان برای بهداشتی کردن ، تمیزکاری ویژه تجهیزات  یا سیستم ( CIP ) یا به عنوان یک راه حل درشرایط خاص استفاده نمود. استاندارد ASTM با شماره E2500 تعدادی از موانع بکارگیری ازن در صنعت دارو را مرتفع نمود و  از طریق  ایجاد اسناد فنی مناسب و محکم و ایجاد امکان تولید انعطاف پذیرموجب بهبود در فرایند تحلیلی  تکنولوژی PAT  گردید.

در حالیکه ازن دارای قابلیت استفاده بسیار می­باشد، در برخی موارد امکان  بکارگیری آن در برخی صنایع مقدور نمی باشد. برای استفاده از ازن پارامترهایی  وجود دارند که باید  درارزیابی ریسک مورد لحاظ قرار گیرند:

  • حساسیت  سیستم به اکسیژن
  •  مواد بکارگیری شده در ساخت سیستم
  •  ایمنی اپراتور و عدم آسیب به زیست محیط

 با در نظر گرفتن حساسیت سیستم  ؛ احتمال افزایش جزیی  در Co2 ،O2 و نیترات در سیستم  وجود دارد. مقادیر این مواد با لحاظ داشتن سطوح بسیارکم(ppb) موجودات ارگانیک در آب ممکن است دارای اهمیت نباشند.

 براساس فارماکوپیا، آب هایPW ،HPW وWFIمجاز به داشتن سطوح ویژه بسیار پائین ناخالصی های یونی هستند.

برای تولید و انجام پروسه ومواد افزوده شده، ازن باید از سیستم حذف گردد.

 با تجزیه وتبدیل ازن به اکسیژن برخی مواد حساس به اکسیژن  تحت تاثیر قرار می گیرند.

تمام تجهیزات در معرض تماس با ازن شامل لوله­ها، پمپ­ها، سیل­ها، گسکت­ها، شیرها، فیلترها و سنسورها باید درخصوص انطباق با ازن و استانداردهای تولیدکننده ارزیابی شوند . برخی مواد مانند PVDF ، استیل 316L، PTFE  و Viton قابل  بکارگیری همراه با ازن هستند.

ملاحظات ایمنی اپراتور و محیط زیست و پروسه کار از موارد مهم  در بکارگیری ازن می باشند.  ازن با غلظت زیاد و یا باحجم بالا سمی بوده و در مباحث OSHA دارای مقررات ویژه استفاده می­باشد. به منظور ایمنی در استفاده از ازن از سنسورهای نشت ازن در نزدیک محل­های تولید آن استفاده می­شود که با کمترین میزان نشتی ایجاد آلارم می­نمایند.

تهویه مناسب و نصب یک سیستم از بین بردن ازن استفاده نشده ؛ عناصر مهمی در تضمین ایمنی محیط می­باشند.  درنهایت مقررات زیست محیطی  باید درزمان تخلیه گاز ازن به محیط و یا آب  مورد لحاظ قرار گیرند. ازن درحدود 20 دقیقه می­تواند در آب با دمای محیط باقی بماند و پس از آن به اکسیژن تبدیل می­شود.

 برای هر سیستم آب یک سیستم آنالیز ریسک جامع باید ایجادشود . برنامه کاهش ریسک شامل  مونیتورینگ ، تعمیرات مراقبتی ؛ ملاحظات مربوط به سیستم پشتیبانی  و ملزومات یدکی  و چک لیست های لازم باید مورد لحاظ قرار گیرند. این برنامه مراقبتی شامل  محافظت از تجهیزات نیز می شود ؛ روش های مشابهی برای حفاظت از تجهیزات ازن و سیستم آب مانند تله های آب جهت جلوگیری از آلودگی مولد، مونیتورهای سطح  آب و شیرهای قطع و وصل باید در پروسه کار در نظر گرفته شوند. سازندگان سیستم های تولید وتزریق ازن باید بتوانند قابلیت عملکرد سیستم خود را از طریق آزمایشات  و اسناد به اثبات برسانند.

تمام سیستم ها باید ایمنی و مونیتورینگ لازم را به منظور کنترل و عیب یابی در خود داشته باشند.



پتانسیل­های ازن

در صورت تولید قابل اطمینان ازن در محل مصرف ، می توان آن سیستم را ایمن و اقتصادی ترین روش دانست. ازن نیازمند انتقال و هزینه­های مرتبط با ذخیره­سازی و حمل و نقل ماده  اکسیدانت نیست.

ازن در دمای محیط و در دمای محیط قابل حل در آب است که موجب سهولت بکارگیری آن می­گردد. ساختار مورد نیاز برای استریل" شیمیایی-حرارتی"  و رفع آلودگی های متعاقب آن قابل توجه هستند. استفاده از آب ازن دار به صورت موثری منجر به کاهش سرمایه گذاری؛ عملیات و هزینه­های تعمیرات در سیستم آبسازی می­گردد. آب ازن دار برخلاف دیگر پروسه بهداشتی­سازی شیمیایی ، هیچگونه باقیمانده از خود به جا نمی­گذارد و در دمای محیط به صورت طبیعی به شکل اکسیژن درمی­آید، بنابراین بعد از عملیات پروسه نیاز به شستشوی آن نیست. هرمدل صرفه­جویی ازن در سیستم های بهداشتی سازی براساس متدهای اساسی سیستم ، مصرف آب و الکتریسیته سنجیده می­شود.

هزینه­های اساسی سیستم شامل هزینه های عملیات، مصرف انرژی،تجهیزات مورد نیاز،حرارت، بخار، آب خنک کاری مصرفی و مصرف مواد شیمیایی و همچنین هزینه­های انبارش، جابجایی و مدیریت ضایعات می­باشد.هزینه آب شامل هزینه­های پروسه، تمیزکاری و بهداشتی­سازی می­باشند.

با توسعه زیرساخت­ها، هزینه سرمایه­ای ازن برای میزان تجهیزات مورد نیاز مانند مولد ازن، نشانگرهای ازن و سیستم های متلاشی­سازی آن مورد محاسبه قرار می­گیرد. تغییرات در میزان مصرف انرژی، مصرف آب خالص ، هزینه­های نگهداری وکاهش و افزایش هزینه­های ناشی از تناوب زمانی بهره­برداری از سیستم می­باشد. بعلاوه اگر یک شرکت در تدارک بسط سیستم های موجود خود باشد، این امر با حذف هزینه­های پروسه های غیرلازم مقدور می­گردد.

بازگشت سرمایه باتوجه به مصرف و نیاز در مدت زمان کوتاهی بازگشت می یابد.منافع اقتصادی بیشتری می تواند از طریق منابع شهری و اهداف مشارکتی و تجهیزات با کاهش مصرف آب بدست آید. در برخی کشورها مشارکت در مباحث مصارف سبز و ملاحظات زیست محیطی ؛کاهش مصرف انرژی  و تفکرات اکولوژیک موجب بهره­مندی های مستقیم وغیرمستقیم از برخی تسهیلات؛ ضمن تضمین نیل به اهداف ، موجب منافع مالی نیز گردد.

 در سمینار اخیر ISPE  در ماه فوریه 2013 بسیاری از منافع کارکردی ازن مورد طرح قرار گرفت. مطالعات موردی در مورد صرفه­جویی­های روزانه و سالانه در تاسیسات جدید بعد از تبدیل به سیستم  براساس ازن مطرح گردیدند؛ که گزارشات آن در کتاب سمینار با عنوان  “Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems”  مطرح گردیده­اند.

 ازن یک تکنولوژی زیست پذیر و مهم در بهداشتی­سازی آب و موثرترین تکنولوژی برای کاهش و ازبین بردن بیوفیلم  محسوب می­گردد. با توجه به کاهش قیمت تمام شده و زمان عملیات با بکارگیری این تکنولوژی، رشد کاربرد آن در سیستم  گندزدایی آب های تمیز درحال افزایش است.

کل هزینه­های سیستم ازن نه تنها شامل هزینه اولیه بلکه شامل هزینه­های کاهش یافته و یا کمترشده سرویس های سالانه ، افزایش زمان دسترسی به ماشین آلات ازطریق کاهش زمان شستشو و امکان کوتاه کردن یا حذف بسیاری از پروسه­های بهداشتی سازی با افزایش کیفیت آب  و قابلیت اطمینان در سیستم،افزایش تعداد بچ های تولیدی و مزایای جانبی همچون مشوق های سازمان های زیست­محیطی نیز می توانند در برآورد هزینه و سود یک سیستم موثر باشند.

 تاثیر بکارگیری ازن در صنعت دارو به صورت سمبلیک با 4R یعنیReduce, Reuse ,Recycle & Reclaim

نمایش داده  می­شود . استفاده از ازن در دمای محیط موجب کاهش پساب و الکتریسیته وانرژی مصرفی برای تامین آب داغ و کاهش مواد شیمیایی در بهداشتی­سازی می­گردد. بدون افزودن مواد شیمیایی ، ازن می­تواند موجب استفاده  مجدد آب در تجهیزات و همچنین پشتیبان پروسه های احیای آب خروجی از سیستم باشد.

با لحاظ تاثیر ازن برروی بیوفیلم ، استفاده از سیستم های ازن انتخاب معتبر برای سیستم­های آب ،گسترش آن­ها ، سایت های سبز و همچنین ارتقا سیستم های موجود  آب داغ  یا مواد شیمیایی می­باشند.  تکنولوژی ازن اکنون در دسترس می­باشد و باید با مطالعات امکان سنجی در پروسه ها آینده " آب " را با آن مرتبط ساخت.

منابع

•ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide for New and Renovated Facilities: Volume 4, Water and Steam Systems, Second Edition, December 2011

•ISPE Good Practice Guide, Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, July 2012

•ASTM Standard E2500, 2012, “Standard Guide for Specification, Design and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment”, ASTM International, West Conshohocken, PA, DOI: 10.1520/E2500-07R12, www.astm.org

•ISPE Knowledge Brief KB0022-June10: “Ozone Sanitized Pharmaceutical Water Systems: Tank Venting Concerns” 

•A.K. Greene, Z.P. Guzel-Seydim and A.C. Seydim, “Chemical and Physical Properties of Ozone” in Ozone in Food Processing, Colim O’Donnell, B.K. Tiwari, P.J. Cullen and R. G. Rice - Editors, John Wiley and Sons, Oxford, UK (2012) pp 19-31.

•M.W. Mittelman, “Biofilm development in purified water systems”, in Microbial Biofilms, H. M. Lappin-Scott and J. William Costerton, Eds., Cambridge University Press, Cambridge, UK, (1995) pp 133-147.

•Samuel Stucki, Dirk Schulze, Dieter Schuster, and Christian Stark “Ozonation of Purified Water Systems” in Pharmaceutical Engineering, January/February 2005, Vol. 25, No. 1 

•Joe Manfredi, “Cost Optimization Alternatives for Critical Utilities”, presentation at the ISPE Critical Utilities conference, February 2013

•Nissan Cohen, “Economic Efficacy Comparison Between Ozone and Hot water Sanitization” , presentation at the ISPE Critical Utilities conference, February 2013